PENATALAKSANAAN NYERI

Stimulus fisik atau kimia --> kerusakan sel --> mengaktifkan fosfolipase A2 --> hidrolisis fosfolipid membran --> release asam arachidonat1

Selanjutnya AA ini akan melalui proses metabolisme. metabolit AA ini disebut juga sebagai eukasinoid yang memerantai setiap peradangan.2 PGE2 dan PGI2 yang merupakan metabolit AA akan mensensitasi ujung saraf aferen terhadap rangsangan mekanis dan kimia kemudian menurunkan ambang rangsang nociceptor sehingga menimbulkan nyeri.1 Fakta bahwa eikasinoid berperan sentral dalam proses radang ditekankan melalui penggunaan klinis agen yang memblok sintesis eikosanoid. Aspirin dan sebagian besar obat AINS misalnya ibu profen, menghambat semua aktivitas siklooksigenase di atasnya sehingga menghambat semua sintesis prostaglandin. Untuk kepentingan yang bermakna, terdapat dua bentuk COX yakni, COX-1 dan COX-2. Selain itu, COX-1 terdapat dalam mukosa gaster, dan prostaglandin mukosa yang dihasilkan COX-1 bersifat protektif terhadap kerusakan yang diinduksi oleh asam. Oleh karena itu, inhibisi siklooksigenase oleh aspirin dan OAINS (nonselektif) akan mengurangi inflamasi dengan memblok sintesis prostaglandin, tetapi juga cenderung menyebabkan ulserasi gaster. Olek karena itu, obat AINS yang selektif terhadap COX-2 bermanfaat dalam mengurangi nyeri dan mencegah efek merugikan pada mukosa gaster. Glukokortikoid, agen antiradang yang sangat kuat, bekerja sebagian dengan menginhibisi aktivitas fosfolipase A2.2

Dalam penatalaksanaan nyeri,. WHO menganjurkan tiga langkah bertahap dalam penggunaan analgesik. Langkah 1 digunakan untuk nyeri ringan dan sedang seperti obat golongan nonopioid seperti aspirin, asetaminofen, atau AINS, obat ini diberikan tanpa obat tambahan lain. Jika nyeri masih menetap atau meningkat, langkah 2 ditambah opioid, untuk non opioid diberikan dengan atau tanpa obat tambahan lain. Jika nyeri terus menerus atau intensif, langkah 3 meningkatkan dosis potensi opioid atau dosisnya sementara dilanjutkan non opioid dan obat tambahan lain. Dosis tambahan yang onsetnya cepat dan durasinya pendek digunakan untuk nyeri yang menyerang tiba-tiba. VAS nyeri 1-3 disebut nyeri ringan, 4-7 disebut nyeri sedang, dan di atas 7 dianggap nyeri hebat.

Klasifikasi obat analgesik menurut intensitas nyeri yang menjadi sasarannya, terbagi dalam 2 kelompok:
1) Analgetika non-narkotik (non-opioid) dengan kerja perifer

2) Analgetika narkotik dengan kerja sentral

Obat-obatan untuk Nyeri Ringan Sampai Sedang

Banyak orang yang mengelola sakit dan nyeri dengan analgesik OTC, termasuk aspirin, asetaminofen, dan ibuprofen atau naprokes pada dosis 200 mg dosis formulasi. Untuk nyeri sedang, salisilat, AINS, atau asetaminofen dosis yang lebih tinggi sering sudah memadai, jika tidak, dokter dapat meresepkan obat-obatan seperti kodein atau oksidon.3

Analgetika non-narkotik

Obat-obat ini dinamakan juga sebagai analgetika perifer, karena tidak mempengaruhi Sistem Saraf Pusat, tidak menurunkan kesadaran atau ketagihan.

1. Aspirin

Aspirin merupakan obat analgesik-antipiretik, antiinflamasi sekaligus antirombotik. Indikasi penggunaannya selain untuk nyeri ringan samapai sedang, aspirin dapat dikombinasikan dengan analgesik opioid untuk nyeri kanker. Farmakokinetiknya, aspirin cepat di absorpsi dalam lambung dan usus kecil bagian atas. Kadar puncak dalam plasma dalam 1-2 jam kemudian mengalami hidrolisis menjadi asam asetat dan salisilat. Dalam metabolismenya sebagian dihidrolisa rnenjadi asarn salisilat selarna absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal , jantung dan paru-paru. Dalam darah aspirin akan terikat pada albumin. Mekanisme kerja aspirin dalam antiinflamasi adalah sebagai penghambat non selektif COX-1 dan COX-2. Aspirin menghambat COX secara irreversibel, menstabilkan lisosom dan menghambat kemotaksis leukosit PMN dan makrofag. Efek analgesiknya dicapai dengan menghambat rangsang nyeri pada tingkat subkorteks. Efek analgesiknya dapat dicapai pada dosis yang lebih rendah daripada dosis antiinflamasinya. Efek antipiretik dari aspirin adalah dengan menghambat IL-1 yang dilepas makrofag selama inflamasi. Selain efek analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Aspirin juga memiliki efek antitrombotik pada dosis 80 mg/hari. Pada dosis tepat, obat ini akan menurukan pembentukan prostaglandin maupun tromboksan A2 dengan cara menghambat sintesa tromboksan A-2 (TXA-2) di dalam trombosit, sehingga akhirnya menghambat agregasi trombosit.

Aspirin tidak efektis untuk nyeri viseral yang hebat. Untuk artritis reumatoid, demam rematik, dan inflamasi sendi lain aspirin akan memberikan hasil pada dosis tinggi. Aspirin tersedia dalam bentuk sediaan oral yaitu 81; 325; dan 500 mg. Biasanya penggunaan 1 atau 2 tablet (325-650 mg) setiap 4 jam diperlukan, diminum dengan air minum. Iritasi gastrointestinal dapat dikurangi dengan makanan dan antasida. Efek utama aspirin terutama pada dosis tinggi atau pemberian jangka panjang adalah iritasi lambung dan pada pemeriksaan mikroskopik, dapat terjadi pendarahan pada usus. Alergi terhadap aspirin jarang terjadi, dan mungkin bermanisfetasi sebagai rinorhea, polip nasal, asma, dan sangat jarang terjadi anafilaksis. Aspirin pada dosis tinggi dapat menghasilkan zat yang mempengaruhi vitamin K sehingga memperpanjang waktu penggumpalan. Karena efek sampingnya yang cukup tinggi, aspirin jarang digunakan sebagai antiinflamasi.

2. Asetaminofen

Asetaminofen pada dosis yang sama (650 mg oral per 4 jam) mempunyai efek analgetik dan antipiretik yang sebanding tetapi efek antiinflamasinya lebih rendah dibanding aspirin. Obat ini sangat berguna untuk penderita yang tidak mampu mentoleransi aspirin atau pada gangguan pendarahan dan pada pasien yang mempunyai resiko reye’s syndrome. Asetaminofen mempunyai waktu paruh yang pendek, sehingga harus diberikan setidak-tidaknya tiap 4 jam supaya dapat memperbaiki nyeri yang adekuat. Efek sampingnya lebih ringan, khususnya tidak menimbulkan nefrotoksis dan tidak menimbulkan euforia dan ketergantungan fisik.

Farmakokinetik dari asetamifen oral adalah mencapai kadar puncak pada waktu 30-60 menit. Asetaminofen ini di metabolisme di hati, sebagian kecil metabolitnya merupakan metabolit aktif dan toksik. Dosis tinggi pada pemakaian asetaminofen ini bersifat toksik pada hati dan ginjal. Masa paruhnya sekitar 2-3 jam. Gangguan saluran cerna akibat asetaminofen jarang terjadi. Dosis lebih dari 15 g dapat berakibat fatal, kematian karena hepatotoksisitas berat dengan nekrosis sentrioblaris dan kadang disertai nekrosis akut tubuli ginjal.1

3. Anti Inflamasi Non Steroid

Semua obat AINS adalah analgesik, antipiretik, dan antiinflamasi yang kerjanya tergantung dosis. Prinsipnya, obat-obatan tersebut digunakan untuk mengontrol nyeri tingkat sedang pada beberapa gangguan muskuloskeletal, seperti artritis, osteoartritis, terkilir, nyeri menstruasi dan lainnya teutama keadaan yang bisa sembuh sendiri atau ketidaknyamanan pascaoperasi. AINS mempunyai keefektifan analgesik yang sesuai atau lebih kuat dari aspirin. Aktivitas AINS menghambat biosintesis prostaglandin. AINS juga bekerja dengan menghambat kemotaksis, menurunkan produksi IL-1 serta mengurangi pembentukan radikal bebas. Berdasarkan mekanisme kerjanya, AINS ada yang bersifat non selektif yang berarti menghambat COX-1 dan COX-2 seperti diklofenak, ketoprofen, piroxicam, dan ketorolak.

Ketoprofen
 -Turunan asam popionat

Ketorolak
- Untuk nyeri paska operasi

- Diberikan lebih sering lewat suntikan bisa juga oral

- Mengurangi kebutuhan opioid 25-50%

Piroksikam
- Massa paruh panjang jadi diberikan hanya sekali sehari

-  Efek samping: gangguan saluran cerna, pusing tinitus, sakit kepala rash, tukak peptik, pendarahan yang lebih besar dari obat AINS lain

AINS yang sangat selektif menghambat COX-2 seperti celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, dan meloxicam. Obat AINS tipe ini tidak dapat mempengaruhi fungsi trombosit pada dosis biasa

Celecoxib
- Inhibitor sangat selektif untuk COX-2, 10-20 kali lipat lebih selektif

-  Untuk artritis rheumatoid, osteoartritis

Meloxicam
- Sejenis piroxicam

-  Lebih untuk menghambat COX-2 daripada COX-1

-  Untuk rematik, osteoartits, arthritis remathoid

-  Efek samping pada pencernaan tapi lebih kecil dibanding piroksikam, diklofenak, dan naproxen

AINS secara umum tidak diberikan pada pasien yang menerima antikoagulan oral. Keuntungan AINS dibanding aspirin adalah durasi kerjanya yang lebih lama sehingga frekuensi pemberian lebih rendah dan kepatuhan pasien lebih baik. Selain itu, efek samping pada gastrointestinal lebih rendah. Penghambat selektif COX-2 dpat meningkatkan insidens edema dan hipertensi.

Obat-Obatan untuk nyeri sedang sampai berat

Analgesik opioid

Jika dosis analgesik non opioid cukup adekuat dan telah diberikan secara reguler, namun perbaikan nyerinya minimal; atau pasien yang mengalami efek samping berlebihan, maka pendekatan pengobatan yang terpilih adalah kombinasi obat opioid lemah dengan obat non opioid. Opioid analgesik diindikasikan untuk nyeri sedang sampai berat. Zat-zat ini memiliki daya menghalang nyeri yang kuat sekali dengan titik kerja yang terletak di sistem saraf pusat. Umumnya bersifat mengurangi kesadaran dan menimbulkan perasaan nyaman. Analgesik narkotik atau opioid merupakan tulang punggung pengobatan nyeri kanker, perbaikan nyeri dicapai pada lebih dari 95% pasien, namun penggunaannya harus dipertimbangkan dengan efek sampingnya. Pemberian opioid dalam dosis terapi secara berulang terus menerus dapat mengakibatkan toleransi dan ketergantungan fisik. Toleransi yang dimaksud adalah peningkatan dosis opioid yang dibutuhkan untuk dapat menghasilkan sifat analgesik yang sama. Obat opioid menurut interaksinya dengan reseptor opioid di sistim saraf pusat yang multipel, digolongkan sebagai :

 1. Obat opioid agonis, yang morphine like

 2. Obat opioid antagonis

3. Obat campuran opioid agonis - antagonis.

Opioid agonis yang morphine like, membentuk ikatan dengan reseptor opiat yang diskret, sehingga menghasilkan analgesia. Opioid antagonis juga membentuk ikatan dengan reseptor opioid, tapi memblok efek agonis morphine-like, sehingga tidak mempunyai sifat analgesik dari dirinya sendiri. Opioid campuran agonis-antagonis, tergantung lingkungannya dapat bersifat agonis atau antagonis. Analgesik opioid sanggup menghasilkan analgesia dalam rentangan dosis yang lebar. Pada opioid bila dosis ditingkatkan dalam skala logaritmik, akan terjadi peningkatan analgesia yang linear, sampai titik hilangnya kesadaran. Empat pereparat analgesik narkotik yang terpenting di Asia Tenggara yaitu kodein, morfin, bruprenorfin dan methadon

Opioid lemah

Pasien kanker dengan nyeri ringan sampai sedang, yang tidak memberi respons terhadap analgesik non opioid, atau tidak dapat mentolerir analgesik non opioid, maka pilihan pertama adalah analgesik opioid lemah per oral, misalnya kodein atau oksikodon, dengan dosis yang adekuat dalam pemberian yang reguler.

Agonis ringan sampai sedang:

1. Fenantren: Kodein, oksaikodon, dihidrokodein, hidrokodon

2. Fenilheptilamin: Propoksifen

3. Fenilperidin: Difenoksilat, difenoksin, untuk diare bukan analgesik, loperamid untuk diare

Kodein paling baik untuk nyeri ringan sampai sedang. Ia dikonversi menjadi morfin sehingga mempunyai efek terapetik. Kodein sering digunakan bersama dengan aspirin atau asetaminofen untuk memperkuat efek analgesiknya. Dosis 30 mg kodein sebanding kekuatan analgesiknya dengan 650 mg aspirin. Kodein harus diberikan tiap 4­6 jam untuk mencapai perbaikan nyeri yang terus menerus. Komplikasi utamanya adalah konstipasi. Oksidoson dan Hidrokodon, obat ini diberikan secara oral dan diresepkan bersama analgesik lain. Dosisnya 5-7,5 mg setiap 4-6 jam pada tablet yang mengandung aspirin 325 mg atau 500 mg.

 
Jika opioid lemah tidak (berhasil, dapat diberikan kombinasi dengan obat non opioid, misalnya parasetamol, atau dikombinasi dengan ajuvan misalnya antidepresan dan fenothiazin. Keuntungan pokok kombinasi obat opioid lemah dengan analgesik non opioid adalah meningkatkan dan menambah analgesia. Obat opioid bekerja pada reseptor opiat di sistim saraf pusat, sedangkan analgesik non opioid menginhibisi biosintesis prostaglandin pada reseptor perifer. Aspirin atau parasetamol yang digunakan dalam kombinasi hendaknya diberikan dalam dosis penuh : 650 mg.

 
Opioid kuat

Jika opioid lemah tidal( efektif, langkah berikutnya adalah morfin oral. Morfin oral merupakan obat pilihan garis pertama pada pengelolaan pasien dengan nyeri kanker stadium lanjut karena beberapa alasan; waktu paruh morfin singkat, farmakokinetiknya tetap linear pada pemberian yang berulang. Pada sebagian besar pasien nyeri kanker stadium lanjut, morfin dapat diberikan per oral. Morfin oral diberikan tiap 4 jam, namun sesuai kebutuhan kadang-kadang diberikan tiap 3 jam. Efek samping pada awal pemberian adalah drowsiness, akan menghilang dalam beberapa hari. Dosis morfin dapat dinaikkan pelan-pelan sesuai kebutuhan pasien.Dosis permulaan morfin biasanya 10 mg tiap 4 jam setelah menggantikan narkotik lemah. Dosis ini dinaikkan jika nyeri tidak terkontrol setelah pemberian dosis pertama, atau perbaikan nyeri tidak 90% setelah 24 jam. Pada malam hari dapat diberikan dosis ganda, untuk mencapai durasi 6­8 jam, sehingga dapat memberi kesempatan tidur malam yang baik.

Methadon merupakan altematif yang berguna untuk morfin, namun untuk penggunaan klinis memerlukan kecanggihan yang lebih besar. Methadon paling berguna untuk pasien yang telah mengembangkan toleransi terhadap morfin, atau yang telah mempunyai pengalaman opioid sebelumnya. Methadon merupakan analgesik opioid garis kedua pada pengelolaan nyeri kanker. Walaupun waktu paruhnya panjang tapi durasi analgesianya hanya 4--8 jam. Dosis repetitif dapat menimbulkan akumulasi obat, khususnya pada gagal hati atau ginjal. Methadon tidak direkomendasikan pada usia lanjut dan keadaan lemah. Pada orang yang tak terlalu lemah, penggunaan methadon diawasi atau diubah ke morfin. Selain morfin dan methadon, alternatif lain adalah hidromorfon dan levorfanol.

Obat ajuvan dan kombinasi

Termasuk dalam obat analgesik ajuvan adalah obat-obat yang digunakan sebagai koanalgesik pada jenis nyeri yang spesifik atau obat yang digunakan untuk melawan efek samping analgesik opioid. Obat koanalgesik tidak mempunyai aktivitas anti nosiseptif spesifik, namun dalam kombinasi dengan analgesik akan meningkatkan sifat menyembuhkan nyeri dari analgesiknya. Kombinasi obat analgesik dan obat ajuvan dapat memberikan tambahan analgesia, mengurangi efek samping dan mengurangi kecepatan eskalasi dosis opioid. Kombinasi dapat dilakukan juga antara opioid dengan non opioid (aspirin, asetaminofen, ibuprofen).

Kortikosteroid digunakan untuk nyeri kanker akut dan khronik, dapat menghasilkan keuntungan spesifik dan non spesifik. Kortikosteroid menimbulkan euphoria, nafsu makan meningkat dan dapat menambah berat badan, sehingga dengan demikian akan menambah sense of well being pada pasien kanker. Kortikosteroid juga mengurangi nyeri tulang yang berasal dari metastasis, dan bekerja sebagai agen onkolitik untuk tumor-tumor jenis tertentu. Pada pasien kanker stadium lanjut penggunaan kortikosteroid akan memperpanjang waktu survival dan kebutuhan dosis opioid dapat dikurangi. Kortikosteroid berperanan memberikan analgesia yang sementara pada pasien dengan metastasis tulang yang tersebar luas atau pada pasien dengan infiltrasi tumor ke saraf perifer atau pleksus. Namun maintenance kortikosteroid tidak memberikan perbaikan nyeri dalam derajat yang kontinu. Dosis kortikosteroid yang diberikan tergantung situasi klinisnya. Pada pasien yang menerima kortikosteroid, AINS hendaknya dihindarkan, karena bersama AINS risiko efek samping gastrointestinal menjadi lebih besar, khususnya ulserasi dan perdarahan gastrointestinal.

PENATALAKSANAAN NYERI NON-FARMAKO

Blok Saraf. Blok saraf sederhana dengan anestetik lokal jangka panjang ditambah suntikan steroid dapat meringankan nyeri bahu, nyeri dada, dan nyeri paha. Blok pada saraf simpatik dpat membantu untuk mengurangi nyeri abdomen kronik, nyeri pelvis kronik, dan angina kronik.

Injeksi pada sendi. Injeksi pada sendi menggunakan steroid dan anestesi lokal dapat mengurangi nyeri dan radang sendi spinal. Prosedur ini kalau perlu dilakukan dnegan bimbingan sinar X. Prosedur ini juga dapat meredakan nyeri kronik pada sendi panggul dan sendi bahu.

Terapi Stimulasi

-          ENS (Trans Cutaneus Electrical Stimulation) menggunakan bantal khusus yang dihubungkan dengan mesin kecil yang menghantarkan aliran listrik lemah ke permukaan kulit dari area nyeri.

-          Akupuntur

-          Pembedahan. Pada beberapa kasus, terapi bedah diperlukan untuk mengurangi nyeri kronik. Terapi ini merupakan lini terakhir yang dilakukan bila semua usaha untuk mengurangi nyeri gagal.

-          Pijat adalah teknik yang sangat efektif untuk mengendalikan rasa sakit. Berikut ini adalah cara kerjanya:

Mekanisme Terapi Pijat untuk Sakit Kronis

Mekanisme yang tepat tindakan dalam terapi pijat tidak diketahui. Telah diusulkan bahwa peningkatan aktivitas parasimpatis dan perlambatan tahap fisiologis dapat mendukung perilaku dan proses-proses fisiologis yang berkaitan dengan pijat. Pijat diperkirakan menimbulkan berbagai efek fisiologis positif yang dapat berkontribusi untuk perbaikan jaringan, modulasi nyeri, relaksasi, dan perbaikan suasana hati. Sebagai contoh, pada penelitian menunjukkan bahwa pijat memiliki efek menguntungkan pada arteri dan aliran darah vena dan edema. Di samping itu, mereka mencatat bahwa pijat kuat telah terbukti dapat meningkatkan aliran darah lokal dan jantung stroke volume, serta meningkatkan drainase kelenjar limpa; pijat juga tampaknya memiliki efek antikoagulan. Akhirnya, peneliti mempertahankan bahwa pijat dapat mengaktifkan mekanisme inhibisi segmental untuk menekan rasa sakit dan bahwa beberapa teknik dapat mengaktifkan sistem inhibisi nyeri menurun, seperti yang disarankan oleh teori gerbang.

Teori-teori utama mengenai efek analgesik gerbang pijat termasuk teori, hipotesis serotonin, dan hipotesis restorative sleep. Menurut teori gerbang, reseptor tekanan lebih panjang dan lebih bermielin dari serat nyeri, dan dengan demikian sinyal tekanan dari pijat ditularkan lebih cepat, menutup gerbang sinyal rasa sakit. Serotonin hipotesis menyatakan bahwa pijat meningkatkan kadar serotonin, sebuah neurotransmiter yang memodulasi sistem kontrol rasa sakit. Hipotesis restorative sleep menyatakan bahwa karena substansi P, neurotransmiter yang berhubungan dengan nyeri dilepaskan dalam ketiadaan tidur nyenyak, kemampuan pijat untuk meningkatkan tidur restoratif mengurangi substansi P dan akibatnya rasa sakit.
Selain itu, PMassage also calls up the body's natural painkillers .ijat juga panggilan atas obat penghilang rasa sakit alami tubuh. It stimulates the release of endorphins, the morphine-like substances that the body manufactures, into the brain and nervous system.Pijat merangsang pelepasan endorfin ke otak dan sistem saraf. Massage provides deep relaxationPijat juga memberikan relaksasi yang mendalam. It relieves muscle tension, spasm, and stiffness.Pijat meredakan ketegangan otot, kejang, dan kaku. All of these contribute to pain. Semua ini berkontribusi terhadap rasa sakit. Experts suggest that tense muscles are usually deprived of oxygen, because the tightness reduces blood circulation to the area. Ahli menunjukkan bahwa otot-otot tegang biasanya kekurangan oksigen, karena sesak mengurangi sirkulasi darah ke daerah tersebut. Massage improves blood circulation, bringing with it what the muscle needs-oxygen and other forms of nourishment. Pijat meningkatkan sirkulasi darah, membawa apa kebutuhan otot-oksigen dan bentuk-bentuk makanan lain. The muscle then relaxes, and pain decreases. Kemudian otot relaks, dan rasa sakit berkurang. Massage relieves mental stress and anxiety .Pijat mengurangi stres mental dan kecemasan. Massage is providing the benefit by the therapeutic value of touching that helps a person in pain.Pijat akan memberikan manfaat dengan nilai terapeutik menyentuh yang membantu seseorang dalam kesakitan. Research shows that even touch lasting for less than 1 second has the ability to make people feel better. Penelitian menunjukkan bahwa bahkan sentuhan berlangsung selama kurang dari 1 detik memiliki kemampuan untuk membuat orang merasa lebih baik. Obviously, an hour-long touch provided by massage has to make you feel good! Jelas, selama satu jam yang disediakan oleh sentuhan pemijatan harus membuat Anda merasa baik.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Dewoto HR. Slide kuliah Nyeri Pada Muskuloskeletal. 2006

2.      Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2005.

3.      Sudoyo WA, Setiyohadi B, Alwi I, dkk. Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam. 2006. h.1182-1183

4.      Tan, Rahardja K. Obat-Obat Penting Khasiat dan Penggunaannya. Jakarta: 2000

5.      Cherry DA, Gourlay GK. Pain relief in tenninal care. Med Progr 1986. 13(9).p. 29-36.

6.      Lee E, Merriman A. Management of pain in the terminal cancer patient. Med Progr. 1988; 15(5). p.16-23

7.      Foley KM, Inturissi CE. Pharmacologic approaches to cancer pain. In : KM Foley, RM Payne (eds.). Current Therapy of Pain. Toronto : BC Decker Inc. 1989 : 303-31

8.      Adams RD, Martin JB. Harrison's Principles of Internal Medicine. Acute and chronic pain : pathophysiology and management.New York; McGraw Hill, 1983 :14.

9.      Tsao Jennie CI. Effectiveness of massage therapy for chroni, non-malignat pain. 2007. Diunduh dari http://www.medscape.com/viewarticle/559775 pada tanggal 28 Desember 2009