Hemochromatosis

Definisi Hemochromatosis Keturunan

Hemochromatosis keturunan adalah penyakit genetik yang diturunkan dimana ada akumulasi besi yang berlebihan dalam tubuh (beban besi yang berlebihan). Ia adalah suatu kelainan genetik yang umum diantara bangsa kulit putih (Caucasians) di Amerika, mempengaruhi kira-kira satu diantara 240 sampai 300 Caucasians. Individu-individu yang menderita hemochromatosis keturunan mungkin tidak mempunyai gejala-gejala atau tanda-tanda (dan mempunyai usia lanjut yang normal), atau mereka dapat mempunyai gejala-gejala dan tanda-tanda yang berat dari kelebihan beban besi yang termasuk disfungsi seksual, gagal jantung, sakit-sakit sendi, sirosis hati, diabetes mellitus, kelelahan, dan penggelapan kulit.

Kandungan besi yang normal dari tubuh adalah tiga sampai empat gram. Jumlah total dari besi dalam tubuh dikontrol secara hati-hati. Tubuh kehilangan satu mg besi setiap hari dari keringat dan sel-sel yang dikucurkan dari kulit dan lapisan dalam usus-usus. Wanita-wanita juga kehilangan satu mg besi setiap hari dari menstruasi. Pada dewasa-dewasa yang normal usus-usus menyerap satu mg besi setiap hari dari makanan untuk menggantikan besi yang hilang, dan oleh karenanya, tidak ada akumulasi yang berlebihan dari besi dalam tubuh. Ketika kehilangan-kehilangan besi lebih besar, lebih banyak besi diserap dari makanan.

Pada individu-individu dengan hemochromatosis keturunan, penyerapan besi harian dari usus-usus adalah lebih besar daripada jumlah yang diperlukan untuk menggantikan kehilangan-kehilangan. Karena tubuh yang normal tidak dapat meningkatkan pengeluaran besi, besi yang terserap berakumulasi dalam tubuh. Pada angka akumualsi besi ini, seseorang dengan hemochromatosis dapat mengakumulasi 20 gram dari total besi tubuh pada umur 40 sampai 50 tahun. Besi yang berlebihan mengendap pada sendi-sendi, hati, buah-buah pelir, dan jantung, yang menyebabkan kerusakan pada organ-organ ini, dan menyebabkan tanda-tanda dan gejala-gejala hemochromatosis. Wanita-wanita dengan hemochromatosis mengakumulasi besi pada suatu kecepatan yang lebih perlahan daripada pria-pria karena mereka menghilangkan lebih banyak besi daripada pria-pria yang disebabkan oleh kehilangan besi dari menstruasi dan menyusui. Oleh karenanya, mereka secara khas mengembangkan tanda-tanda dan gejala-gejala dari kerusakan organ yang disebabkan kelebihan besi 10 tahun lebih telat daripada pria-pria.

Cara Hemochromatosis Keturunan Diturunkan (diwariskan)

Hemochromatosis keturunan adalah suatu kelainan autosomal recessive, yang berarti suatu individu mepunyai kemungkinan mengembangkan kelebihan besi hanya jika ia mewarisi gen-gen abnormal dari kedua otangtuanya. (Suatu kelainan autosomal recessive adalah berbeda dari kelainan autosomal dominant dimana individu-individu dapat mengembangkan penyakit dengan mewarisi suatu kromosom abnormal dari hanya satu otangtua saja).

Tubuh manusia terdiri dari triliunan sel-sel. Didalam inti bagian dalam (nucleus) dari setiap sel adalah kromosom-kromosom. Setiap sel manusia mempunyai dua set dari 23 kromosom-kromosom (total 46 kromosom-kromosom). Setiap set diturunkan dari satu orangtua. Kromosom-kromosom mengandung DNA yang membawa gen-gen yang mengatur seluruh fungsi-fungsi tubuh termasuk metabolisme sel, penampilan, tinggi, kepandaian, warna rambut dan mata, dan ciri-ciri fisik lainnya. Kerusakan-kerusakan pada DNA (juga disebut mutasi-mutasi) diturunkan dari satu generasi ke generasi berikutnya, dan adakalanya dapat menyebabkan penyakit-penyakit.

Terutama ada dua mutasi-mutasi yang berkaitan dengan hemochromatosis keturunan; C282Y dan H63D. Angka-angka 282 dan 63 menunjuk pada lokasi dari kerusakan pada gen HFE yang erlokasi pada kromosom nomor 6. Seorang individu yang mewarisi dua mutasi C282Y (satu dari setiap orangtua) disebut C282Y homozygotes, dan ia mempunyai suatu kesempatan yang signifikan mengembangkan hemochromatosis. Faktanya, C282Y homozygotes bertanggung jawab untuk 95% dari kasus-kasus hemochromatosis keturunan. Pasien-pasien yang mewarisi satu mutasi C282Y dari satu orangtua dan mutasi lain H63D dari orangtua lainnya disebut compound heterozygotes. Mereka bertanggung jawab untuk tiga persen lainnya dari kasus-kasus hemochromatosis keturunan.

Gejala-Gejala Dan Tanda-Tanda Hemochromatosis

Pasien-pasien dengan hemochromatosis awal tidak mempunyai gejala-gejala dan tidak sadar atas kondisinya. Penyakit ini mungkin kemudian terungkap ketika tingkat-tingkat darah besi yang meningkat tercatat oleh tes darah rutin. Pada pria-pria, gejala-gejala mungkin tidak tampak hingga berumur 40-50 tahun. Endapan-endapan besi pada kulit menyebabkan penggelapan kulit. Karena perempuan-perempuan kehilangan besi melalui kehilangan darah menstrual, mereka mengembangkan kerusakan organ dari akumulasi besi 15 sampai 20 tahun lebih telat daripada pria-pria pada rata-ratanya.

Endapan-endapan besi pada kelenjar pituitari dan buah-buah pelir menyebabkan penyusutan dari buah-buah pelir dan impoten. Endapan-endapan besi pada pankreas menyebabkan suatu pengurangan produksi insulin yang berakibat pada diabetes mellitus. Endapan-endapan besi pada otot jantung dapat menyebabkan gagal jantung begitu juga ritme jantung yang abnormal (aritmia jantung). Akumulasi besi dalam hati menyebabkan luka parut hati (sirosis) dan suatu peningkatan risiko mengembangkan kanker hati.

Mendiagnosis Hemochromatosis

Kebanyakan pasien-pasien dengan hemochromatosis didiagnosis awal dan tidak mempunyai gejala-gejala. Hemochromatosis mereka ditemukan ketika tingkat-tingkat besi dalam darah yang ditemukan sebagai bagian dari tes darah rutin; atau ketika tingkat-tingkat besi diukur seperti dalam studi-studi penyaringan pada anggota-anggota keluarga dengan hemochromatosis yang diturunkan. Beberapa pasien-pasien didiagnosis mempunyai hemochromatosis ketika dokter-dokter mereka melakukan tingkat-tingkat besi darah sebagai bagian dari evaluasi kenaikan-kenaikan yang abnormal dalam tingkat-tingkat darah dari enzim-enzim hati AST/SGOT dan ALT/SGPT.

Tes-Tes Darah Besi

Ada beberapa tes-tes darah yang mencerminkan jumlah besi dalam tubuh; tingkat ferritin, tingkat besi, total iron binding capacity (TIBC), dan transferrin saturation.

Ferritin adalah suatu protein darah yang tingkat-tingkatnya berkorelasi dengan jumlah besi yang disimpan dalam tubuh. Tingkat-tingkat ferritin darah biasanya adalah rendah pada pasien-pasien dengan anemia yang kekurangan besi, dan adalah tinggi pada pasien-pasien dengan hemochromatosis dan kondisi-kondisi lain yang menyebabkan suatu peningkatan tingkat-tingkat besi darah. Karena ferritin juga dapat meningkat pada infeksi-infeksi tertentu seperti hepatitis virus dan kondisi-kondisi peradangan lain dalam tubuh, suatu kenaikan tingkat ferritin sendiri adalah tidak cukup untuk mendiagnosis hemochromatosis secara akurat.

Serum besi, TIBC, dan transferrin saturation seringkali dilaksanakan bersamaan. Serum besi adalah pengukuran jumlah besi dalam serum (bagian cairan dari darah). TIBC adalah suatu pengukuran jumlah total besi yang dapat dibawa dalam serum oleh transferrin, suatu protein yang membawa besi dalam serum dari satu bagian tubuh ke bagian tubuh lainnya. Transferrin saturation (kejenuhan transferrin) adalah suatu jumlah yang dihitung dengan membagi serum besi oleh TIBC — ia adalah suatu angka yang mencerminkan berapa besar persentase dari transferrin yang sedang dipakai untuk mentransport (mengangkut) besi. Pada individu-individu sehat transferrin saturation adalah antara 20 dan 50 persen. Pada pasien-pasien dengan anemia kekurangan besi, serum besi dan transferrin saturation adalah rendahnya abnormal; dan pada pasien-pasien dengan hemochomatosis keturunan serum besi dan transferrin saturation adalah tingginya abnormal.

Karena serum besi dapat meningkat dengan makan dan dapat berfluktuasi selama seharian, pengukuran-pengukuran serum besi harus dilakukan waktu puasa, biasanya pagi hari sebelum makan pagi.

Biopsi Hati

Tes yang paling akurat untuk mendiagnosis hemochromatosis adalah pengukuran kandungan besi dari jaringan hati yang diperoleh dengan suatu biopsi. Suatu biopsi hati melibatkan pengangkatan dari suatu contoh jaringan hati untuk analisa dan biasanya dilaksanakan dengan sebuah jarum dibawah pembiusan lokal. Setelah membuat kulit dan jaringan-jaringan dibawahnya mati rasa, dokter memasukan jarum kedalam hati melalui sangkar tulang rusuk kanan bagian bawah, adakalanya dibawah bimbingan dari ultrasound. Jaringan yang diperoleh dengan jarum dipelajari dibawah sebuah mikroskop untuk tanda-tanda penyakit hati aktif, fibrosis dan sirosis (luka parut permanen), dan kandungan besi (biasanya meningkat secara signifikan pada hemochromatosis).

Biopsi hati juga mempunyai nilai prognosis karena ia menentukan apakah pasien telah menderita sirosis yang telah lanjut yang tidak dapat diubah. Pasien-pasien dengan hemochromatosis namun dengan suatu biopsi hati yang normal mempunyai umur panjang yang serupa dengan dewasa-dewasa sehat lainnya jika dirawat dengan memadai, dimana pasien-pasien dengan sirosis sebagai akibat dari suatu hemochromatosis mempunyai umur panjang yang dikurangi secara signifikan. Lebih jauh, risiko-risiko pasien-pasien sirosis mengembangkan kanker hati (hepatocellular carcinoma) adalah jauh lebih tinggi dibandingkan dengan subyek-subyek normal bahkan dengan perawatan yang memadai dari kelebihan beban besi dengan phlebotomy (lihat bawah).

Tes-Tes Genetik

Gen-gen untuk hemochromatosis keturunan diidentifikasikan pada tahun 1996. Gen-gen dirujuk sebagai gen-gen HFE. Hemochromatosis keturunan dikaitkan pada kebanyakan pasien-pasien dengan dua mutasi-mutasi dari gen-gen HFE; C282Y dan H63D.

Suatu C282Y homozygote adalah seseorang yang telah mewarisi satu gen C282Y yang telah bermutasi dari setiap orangtua. Suatu C282Y homozygote dipertimbangkan berisiko mengembangkan kelebihan beban besi. Faktanya, C282Y homozygotes bertanggung jawab untuk 95% dari seluruh hemochromatosis keturunan. Sebaliknya, tidak setiap C282Y homozygote mengembangkan kelebihan beban besi. Studi-studi telah menunjukan bahwa suatu perkiraan 50% dari C282Y homozygotes mungkin tidak mengembangkan kelebihan beban besi atau komplikasi-komplikasinya.

Suatu C282Y/H63D compound heterozygote adalah seseorang yang telah mewarisi satu gen C282Y yang telah bermutasi dari satu orangtua dan suatu gen H63D yang telah bermutasi kedua dari orangtua lainnya. Kebanyakan compound heterozygotes mempunyai tingkat-tingkat besi yang normal meskipun beberapa dapat mengembangkan kelebihan beban besi yang ringan sampai sedang.

Suatu C282Y heterozygote adalah seseorang yang telah mewarisi satu gen C282Y yang telah bermutasi dari satu orangtua namun suatu gen HFE kedua yang normal dari orangtua lainnya. Anak-anak yang lahir dari dua C282Y heterozygotes mempunyai suatu kesempatan sebesar 25% menjadi suatu C282Y homozygote dan, oleh karenanya, akan berisiko mengembangkan hemochromatosis. Suatu C282Y heterozygote tidak mengembangkan kelebihan beban besi (iron overload).

Suatu algoritmus untuk mendiagnosis hemochromatosis keturunan adalah sebagai berikut:

1. Dewasa-dewasa yang dicurigai menderita hemochromatosis keturunan (contohnya, dewasa, saudara-saudara derajat satu dari seorang pasien dengan hemochromatosis keturunan) diperlakuan pada pengukuran-pengukuran dari serum besi yang berpuasa, TIBC, transferrin saturation dan ferritin.
2. Pasein-pasien dengan serum besi, ferritin, yang meningkat dan transferrin saturation yang lebih besar dari 45% diperlakukan pada tes genetik.
3. Pasien-pasien dengan transferrin saturation lebih besar dari 45% yang adalah C282Y homozygotes mempunyai hemochromatosis dan, oleh karenanya, harus dirawat dengan therapeutic phlebotomy (lihat bawah).

Siapa Harus Menjalani Biopsi Hati ?

Tidak semua pasien-pasien dengan hemochromatosis perlu menjalankan biopsi hati. Tujuan biopsi hati adalah untuk mengidentifikasi pasien-pasien dengan sirosis dan untuk meniadakan kemungkinan penyakit-penyakit hati lainnya. (Pasien-pasien dengan hemochromatosis dan sirosis berada pada risiko komplikasi-komplikasi yang meningkat, terutama kanker hati).

Pasien-pasien muda (kurang dari umur 40 tahun) yang adalah C282Y homozygotes dengan tingkat-tingkat darah hati yang normal dan tingkat-tingkat serum ferritin kurang dari 1000 ng/ml mempunyai suatu risiko yang sangat rendah mendapat sirosis hati. Oleh karenanya, pasien-pasien ini dapat dirawat dengan therapeutic phlebotomy tanpa suatu biopsi hati. Prognosis mereka adalah sangat baik dengan perawatan yang memadai.

Pasien-pasien yang lebih tua (lebih tua dari umur 40 tahun) yang mempunyai tingkat-tingkat serum ferritin lebih besar dari 1000 ng/ml, dan mempunyai tingkat-tingkat darah hati yang naiknya abnormal mungkin telah mengembangkan sirosis. Dokter-dokter mungkin merekomdasikan biopsi-biopsi hati pada pasien-pasien ini dengan syarat bahwa itu adalah aman untuk mereka menjalani biopsi hati.

Merawat Hemochromatosis

Perawatan yang paling efektif untuk hemochromatosis adalah mengurangi besi dalam tubuh dengan phlebotomy (mengambil darah dari vena-vena lengan tangan). Satu unit darah, yang mengandung 250 mg besi, biasanya diambil setiap satu sampai dua minggu. Serum ferritin dan transferrin saturation diperiksa setiap dua sampai tiga bulan. Sekali tingkat-tingkat ferritin berada dibawah 50 ng/ml dan transferrin saturations berada dibawah 50%, frekwensi phlebotomy-phlebotomy dikurangi ke setiap dua sampai tiga bulan. Ketika hemochromatosis didiagnosis dini dan dirawat secara efektif, kerusakan pada hati, jantung, buah-buah pelir, pankreas dan sendi-sendi dapat dicegah sepenuhnya, dan pasien-pasien mempertahankan kesehatan yang normal. Pada pasien-pasien dengan sirosis yang telah ditegakkan, perawatan efektif dapat memperbaiki fungsi jantung, warna kulit, dan diabetes; bagaimanapun, sirosis tidak dapat diubah dan risiko mengembangkan kanker hati tetap ada.

Manfaat-manfaat dari terapi phlebotomy pada hemochromatosis adalah sebagai berikut:

• Ia mencegah perkembangan sirosis hati dan kanker hati jika penyakitnya ditemukan dan dirawat dini.
• Ia memperbaiki fungsi hati sebagian pada pasien-pasien yang telah mengembangkan sirosis yang telah lanjut.
• Ia memperbaiki dan/atau menghilangkan secara penuh gejala-gejala dari kelemahan, sakit/nyeri hati, sakit sendi, dan kelelahan.
• Ia memperbaiki fungsi jantung pada pasien-pasien dengan penyakit jantung yang ringan dan dini.

Rekomendasi-Rekomendasi Diet Pada Hemochromatosis

• Suatu keseimbagan diet yang normal direkomendasikan tanpa menghindarkan makanan-makanan yang mengandung besi dengan syarat pasien-pasien sedang menjalani terapi phlebotomy yang efektif.
• Alkohol harus dihindari karena konsumsi alkohol meningkatkan risiko mengembangkan sirosis dan kanker hati.
• Konsumsi dosis-dosis tinggi vitamin C pada pasien-pasien dengan kelebihan beban besi mungkin menjurus pada ritme-ritme jantung abnormal (aritmia jantung) yang fatal. Oleh karenanya, adalah masuk akal untuk menghindari suplemen-suplemen vitamin C hingga pasien-pasien dirawat secara memadai.
• Makanan-makanan seafood mentah harus dihindari karena pasien-pasien dengan hemochromatosis berada pada risiko memperoleh infeksi-infeksi bakteri yang tumbuh dengan subur pada lingkungan yang kaya besi.

Rekomendasi-Rekomendasi Penyaringan (Screening) Untuk Kanker Hati Pada Hemochrmatosis

Kanker-kanker hati (hepatoma atau kanker hepatocellular) terutama terjadi pada pasien-pasien dengan sirosis. Oleh karenanya, pasien-pasien dengan hemochromatosis dan sirosis harus mendapatkan pemeriksaan-pemeriksaan ultrasound perut dan tes-tes darah untuk alpha-fetal protein (suatu protein yang dihasilkan oleh kanker hati) setiap enam bulan.